En el año 1499 el navegante español Alfonso de Ojeda navegó las costas del norte de Colombia (Cabo de la Vela), acompañado de Américo Vespucio quien nombraría la tierra firme, con el actual nombre en honor a Cristóbal Colón.

Los españoles inician la expedición de Colombia alrededor de 1500 fundando las primeras ciudades en 1509 en la región de Urabá y el Darién. Estos primeros asentamientos no prosperaron, siendo Santa Marta, fundada en 1525 por Rodrigo de Bastidas, la más antigua ciudad española que sobrevive en la actualidad en el continente americano. Tras la exploración de la costa caribe, comenzó la exploración del interior, encomendada por España al Gobenador Fernández de Lugo, en busca de una ruta más corta a las riquezas del Perú, la comandó el Capitán Gonzalo Jiménez de Quesada, quien se adentró remontando el Río Magdalena, cuyo plan inicial era llegar hasta su nacimiento, la expedición que ya estaba a punto de fracasar, se desvía al oír de una nación (la Muisca) con grandes riquezas, allí conocen sobre la Leyenda de El Dorado, Quesada de regreso a Santa Marta, se ve obligado a devolverse al enterarse de dos expediciones que se dirigen a su recién fundada (1538) Santa Fe de Bogotá, estas son las de Sebastián de Belalcázar que parte de Quito y la de los exploradores alemanes dirigidos por Nicolás de Federmán proveniente de Coro (Venezuela), estos arriban en 1539. Para evitar una guerra civil viajan los tres comandantes a España, el rey-emperador, nombra a Quesada Adelantado, a Federmán lo remite a los Welser y a Belarcázar lo nombra gobernador de Popayán, sus hombres fundan Pasto y Neiva, y su segundo Jorge Robledo continua la exploración y conquista del occidente, fundando Cartago y Santafé de Antioquia, independientemente años atrás Pedro de Heredia completa la conquista de la costa al fundar Cartagena de Indias (1533).

El actual territorio de Colombia, como parte de Las Indias no fue considerada como Colonia, por la administración española, sino como reino (o parte de reinos), gobernado(s) directamente por el monarca, ya que la Corona era la dueña sobre las tierras y mares que se descubrieren y conquistaren, de acuerdo a las Capitulaciones. Por Real Cédula de 1500 se prohibió esclavizar a los indios. Luego las Leyes de Burgos 1512 establecen la Encomienda, para incorporar a los nativos a la civilización europea y evitar la extinción de la población, pero los encomenderos no acatan y desoberecen los mandatos reales, por ello los funcionarios reales solicitan su abolición. Luego se estableció la Mita, que obliga al natural a trabajar tanto al gobernador como al funcionario, ello conduce a una alta mortalidad indígena en el siglo XVI, y la necesidad de la colonización.

Con el riesgo de que las tierras quedasen deshabitadas, la corona vendió propiedades a los gobernantes, conquistadores y a sus descendientes, creándose las grandes haciendas y la posesión de minas, se introducen esclavos negros como mano de obra, igualmente para proteger a la diezmada población indígena se creo el Resguardo, el repoblamiento se consigue al permitir la colonización por campesinos y sus familias que proceden de España. Siendo lo anterior, las bases que inician el período colonial. La Nueva Granada estuvo gobernada por la Real Audiencia de Santa Fe de Bogotá, pero las decisiones importantes para la Colonia se tomaban desde España por El Consejo de Indias. Luego se crea el Virreinato de Santa Fe 1717, para gobernarlo se organizan dos audiencias una en Quito y otra en Bogotá. El visitador Juan Francisco Gutiérrez de Piñeres reorganiza las rentas y haciendas publicas, lo que origina levantamientos populares como la Revolución de los Comuneros 1781. Posteriormente el neogranadino Antonio Nariño divulga "Los derechos del Hombre y del Ciudadano". Por último el virrey, Amar y Borbón, tuvo que enfrentar la inconformidad de los criollos y los intentos de estos de formar una Junta de Gobierno.